细胞疗法在癌症治疗领域取得了显著进展，其中CAR-T细胞疗法已获得批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和多发性骨髓瘤（MM）。然而，CAR-T细胞疗法也存在一些局限性，如制备过程复杂、成本高昂，并可能引发细胞因子释放综合征（CRS）和免疫相关神经系统副作用（ICANS）。

作为一种替代的免疫疗法，NK细胞疗法凭借其安全性高、无移植物抗宿主病（GVHD）风险等优点逐渐受到关注。NK细胞通过整合活化受体和抑制受体的信号，识别并杀伤癌细胞。主要抑制受体包括KIR和NKG2A，这些受体能够识别MHC分子；而主要的活化受体如NKG2D、NCR和CD16，则负责识别应激分子或与抗体结合。

NK细胞的活化与功能是由抑制和刺激信号之间的平衡决定的，活化过程复杂且受到多种因素的影响。NK细胞倾向于释放细胞溶解颗粒、穿孔素和颗粒酶，这通常是因为对“自我”敏感受体的抑制下降或应激配体的上调。此外，NK细胞还表达死亡受体，可以在靶细胞中诱导细胞凋亡。抗体结合目标细胞通过CD16与抗体的Fc部分结合来激活NK细胞，促使其释放细胞因子，从而激活T细胞并招募抗原呈递细胞进入肿瘤微环境中。

多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、ALL、慢性髓性白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和霍奇金淋巴瘤（HL）等癌症中，NK细胞功能常常受到抑制。肿瘤微环境中的免疫抑制因子和炎症因子是导致NK细胞功能障碍的主要原因。NK细胞疗法的早期临床应用以LAK细胞为基础。Ruggeri等人的研究表明，在T细胞去除的HLA单倍体匹配供体的造血干细胞移植（HSCT）中，NK细胞可以有效保护患者免受急性髓性白血病（AML）复发的影响。因此，NK细胞疗法可用于巩固移植后的疗效，或作为独立的免疫治疗方式。

NK细胞的来源多样，包括外周血、脐带血、诱导性多能干细胞（iPSC）和NK-92细胞系等。不同来源具有各自的优缺点，例如外周血NK细胞数量有限，而脐带血NK细胞则需要进行扩增。淋巴清除化疗方案可以去除宿主的T细胞，促进NK细胞的扩增和持久性。Hi-Cy/Flu方案已被证明能有效支持NK细胞的扩增。研究人员正在探索新的淋巴清除方案，以减少毒性并提高NK细胞的持久性。

研究表明，IL-2和IL-15能够促进NK细胞的激活、扩增和持久性，科研工作者正在开发新的细胞因子及其类似物，以提升NK细胞的活性。同时，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）是NK细胞靶向癌细胞的重要机制，双特异性和三特异性抗体能够显著增强NK细胞的靶向性。此外，嵌合抗原受体（CAR-NK细胞）表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体，从而具备更强的靶向性。

NK细胞的靶向能力还可以通过抗体、接合剂和嵌合抗原受体来增强，同时也需考虑趋化因子受体的表达，以促进特定NK细胞亚群的运输，例如适应性NK细胞或细胞因子诱导的记忆样NK细胞（CIML NK细胞）。趋化因子受体如CXCR4、CXCR2、CXCR1和CD62L能有效促进NK细胞向肿瘤微环境的迁移，基因工程改造有望增强NK细胞对趋化因子受体的表达并提高靶向性。

考虑到肿瘤微环境中的免疫抑制因子对NK细胞功能的影响，针对TGF-β信号通路的干预可望增强NK细胞的活性。科研人员正在积极探索新的方法，以克服肿瘤微环境中的免疫抑制。NK细胞疗法以其安全性高、抗原逃逸率低、多靶点等优点，展现出良好的应用前景。未来的研究不仅需进一步优化NK细胞的产品，还应探索新的联合治疗策略，以期达到更理想的治疗效果。

在此过程中，环亚集团·AG88致力于推动细胞疗法的进步，为癌症患者带来更多希望。